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一种评价早期肾功能损害的新指标——胱抑素C

日期:2011-05-18 00:00:00

来源:杨光  日期:2006-12-21

[生之源]一、胱抑素C的生物学特征
胱抑素C(Cystatin C),也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C,可由人体中所有的有核细胞产生,生成速度稳定、不受炎症、胆红素、溶血、甘油三酯等影响,且与性别、年龄、肌肉量无关。Cystatin C分子量低和等电点高,能从肾小球自由滤过,并在近曲小管上皮细胞内分解代谢。由于Cystatin C的生成速度和血浓度稳定,不受其他病理变化影响,肾脏是其唯一的滤过和代谢器官,因此可作为测定肾小球滤过率(GFR)的一种理想的内源性指标。
二、目前临床测定GFR常用指标
临床用来评价肾小球滤过功能的指标可分为外源性和内源性两大类。外源性试验包括菊粉和一些放射物的清除率试验。外源性物质清除率试验给药量可控,影响因素较少,被认为是测定GFR的金指标。但是,也由于这些试验操作复杂,放射性核素对人体有潜在的危害,不适用于孕妇等患者,以及价格昂贵等原因,仅在实验研究中应用较多。内源性试验包括肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)以及β2微球蛋白(β2-MG)和视黄醇结合蛋白(RBP)等低分子量蛋白的测定,是目前临床上较为常用的方法。
2.1 BUN是蛋白质代谢产生的氨在肝脏经鸟氨酸循环生成的终产物,经肾小球滤过,大部分随尿排出,小部分被肾小管重吸取入血。由于肾脏代偿功能强,60%~70%肾单位功能受损时,BUN才会高于正常。因此,BUN的敏感性差,不能作为肾功能早期受损的指标。另外,BUN还易受机体蛋白摄入量、分解水平、肾血流等因素影响;氨基水杨酸、四环素、磺胺可使测定值升高,而VitC、左旋多巴、链霉素可使测定值降低。
2.2 Cr是肌酸的代谢产物,经肾脏排泄,肾小管有少量分泌。只有当GFR下降至正常1/3时,血Cr才明显上升。血Cr还受肌肉量、肉食摄入量及体内代谢水平的影响,儿童、老年人、消瘦者的测值偏低,不能真实反映GFR。
肌酐清除率(Ccr)可较BUN和Cr敏感,但是同样也受多种因素的影响,并且测定技术操作繁琐,重复性差,误差大,不宜普查。
2.3 低分子量蛋白:β2-MG和RBP等能反映早期肾功能变化。当GFR< 80mL/min时,β2-MG即可升高。但易受病理状态影响,且血浓度不稳定,在感染、炎症、恶性肿瘤、肝病时,其生成速度加快,影响其真实性。
因此,应寻找一种既符合评估清除率检测特点,又经济适用,易在临床推广的方法来监测早期受损的肾功能,及时反映肾功能的变化,引导临床治疗的指标。作为评估清除率的标记物应具以下特点:①稳定的生成率。②稳定的血浓度,不受其他病理变化的影响,不与蛋白质结合。③肾小球自由滤过,不被重吸取或分泌。近年来的研究表明,Cystatin C是具有上述特点,敏感性和特异性都较好的一种评估肾功能的新指标。
三、Cystatin C的临床应用
国际上自1985年以来,测定血浆或血清中的Cystatin C逐渐被用来作为评估GFR的重要参数。随着检测方法的改进,已有大量研究证实Cystatin C是优于血肌酐(Scr)的内源性标记物,Cystatin C与GFR的相关性比Scr与GFR的相关性更为显著。参见表1。
表1. Scr和Cystatin C与GFR的相关性
编辑
GFR金标准
相关系数
Cyst C
Scr
Newman
Bokenkamp等
Nilsson-Ehle等
Risch等
51Cr-EDTA
菊粉
碘酞六醇
碘酞酸盐
0.81
0.88
0.87
0.83
0.50
0.72
0.71
0.67
另有编辑使用ROC曲线分析也得出了相似结果,证实在GFR下降时,血Cystatin C升高的发生早于Scr的升高,既血Cystatin C的改变较Scr的改变更为迅速。
3.1在肾脏疾病中的应用
Elisabeth等通过观察51例不同肾脏病导致的轻度肾功能损伤发现,血Cystatin C的水平在GFR下降至88ml/min/1.73m2时即明显升高,而Scr水平在GFR下降至75ml/min/1.73m2时才开始升高。因此血Cystatin C是较Scr更为敏感的诊断指标。参见表2.
表2. 血清胱抑素C和血肌肝与GFR的比较
GFR
血肌肝
血清胱抑素C
89-71ml/min
全部正常
45%-70%正常
70-61ml/min
50%左右正常
90%以上异常
61-51ml/min
24%左右正常
100%异常
3.2在肾移植中的应用
在肾移植术中,移植肾的GFR可作为观察急、慢性排斥反应及免疫抑制剂的肾毒性指标之一,靠缓慢升高的Scr往往不能及时、准确反映移植肾的GFR等功能,而Cystatin C则可作为监测肾移植功能的良好指标。
3.3在糖尿病中的应用
目前糖尿病肾病(DN)已成为全球范围内最常见的导致慢性肾功能不全的原因之一。微量白蛋白尿检测是目前在临床上应用最广的监测DN肾脏功能改变的指标,但是它易受昼夜排泄量、运动、尿路感染、高血压、心功能不全和急性发热等的影响,以及不能早期反映DN的发生。Mojiminyi等认为血Cystatin C是一个比较敏感和实用的检出糖尿病肾病的指标,特异性为100%,灵敏度为40%。通过定期检查糖尿病患者的血清Cystatin C,可及时发现GFR改变。
3.4在高血压病中的应用
40%以上的高血压病患者在中、晚期可并发高血压肾病。据临床观察研究发现:高血压致肾损害分为三个阶段:其中第一阶段肾小球滤过率基本正常,而肾内压增加;第二阶段肾小管高压性损伤,出现α-微球蛋白等,以及肾小球早期损伤,血Cystatin C升高;第三阶段肾小球硬化,肾小管萎缩,血Cystatin C明显升高。所以,临床定期监测高血压病患者的血清Cystatin C水平,可以及时发现高血压病所导致的早期肾功能损伤,为开展早期预防、诊断和治疗创造条件。
3.5在心衰中的应用
芬兰的教授最近通过对622名心衰老年人进行研究表明,血Cystatin C对急性心力衰竭的患者预后的预测要高于胆钠素、BNP和肌钙蛋白T等指标,是反映急性心力衰竭预后的一个敏感指标。血Cystatin C越高,死亡率也越高。参见表3。
表3. 血Cystatin C水平与急性心力衰竭的死亡率
滴度
急性心衰患者6个月的死亡率(%)
滴度1级
3.2%
滴度2级
15.1%
滴度3级
25.9%
 
3.6 儿科中的应用
血肌酐的浓度在儿童期是随着年龄的增长逐步上升的,直到成年才达到稳定,因此运用Scr来评定儿童的肾功能有一定困难。近年来有学者在测定258位没有肾脏疾病的正常儿童血Cystatin C时发现:出生后1~3天内血Cystatin C的浓度非常高,可达1.64~2.59mg/L;在生后4个月内迅速下降,1岁左右其浓度便逐渐稳定,大约是0.7~1.38mg/L。有人以51Cr-EDTA作为评定GFR的金标准,通过测定69例1~16岁儿童的血Cystatin C,发现Cystatin C与GFR的相关性(r = 0.83)明显好于血肌酐(r= 0.67)。Harmoinen等测定了58例早产儿、50例足月儿及299例生后8天至16岁儿童的血Cystatin C,发现早产儿Cystatin C波动于1.34~2.57mg/L,足月儿为1.36~2.23 mg/L,1岁以内0.75~1.87mg/L,1~3岁0.68~1.6mg/L,3岁以上儿童趋于稳定在0.51~1.31mg/L;不同性别间无明显差异。
3.7在老年人中的应用
60岁以上的老年人GFR均有不同程度的减退,但是由于老年人肌肉萎缩导致肌组织减少,内源性肌酐产生亦减少,因此Scr不能很好地反映其GFR的变化。Fliser等发现,41例平均年龄为67±6岁的血压正常或增高的老年男性的菊粉清除率平均明显低于12例平均年龄为25±2岁血压正常的青年男性,但二者的血肌酐水平却无差异,而老年组的血Cystatin C水平已明显高于青年组,提示血Cystatin C是一个相当好的反映肾功能下降的指标。
3.8在化疗中的应用
化疗药物对肾小管有一定的损伤,很可能会导致肾功能的损害。因此在进行化疗药物治疗时,应关注其肾脏功能的状况,并适当调整药物剂量。研究表明,接受顺氯氨柏(cisplatin)化疗的肿瘤病人,Cystatin C与GFR的相关性(r = 0.84)比SCr好(r = 0.74)。
3.9尿Cystatin C检测肾小管功能
尿Cystatin C浓度可作为评价肾小管功能不全的指标之一,因为Cystatin C经肾小球滤过后,要被近曲小管上皮分解代谢。尿中Cystatin C增高,可反映近曲小管上皮分解代谢Cystatin C的能力下降,是曲小管上皮受损的表现。
四、Cystatin C检测方法学的发展
Cystatin C的测定原理主要基于免疫反应。Lofberg 等首先采用单向免疫扩散法(RID)及酶免疫测定法对Cystatin C进行检测,但这两种方法操作复杂,定量不准。此后,不断有较简单和更灵敏的放射、荧光方法及各种酶免疫测定的方法(RIA、FIA、EIA)出现,但以上各种检测方法均属于非均相检测方法,定量重复性和稳定性不好。难以用自动化仪器检测,导致了Cystatin C在临床诊断上难以被广泛应用。
九十年代有关研究人员把检测方法选定在胶乳免疫测定上,胶乳免疫测定是一种均相测定方法,容易在自动化仪器上操作。1994年,Kyhse Andersen等报道了一种颗粒增强透射免疫比浊法(PETIA),采用Cystatin C特异抗体包被胶乳粒子作自动均相免疫分析,操作简单,检测速度快,使Cystatin C检测可在生化分析仪上进行,为临床开展Cystatin C检测提供了极大方便。
临床医学研究所将根据临床需求开展Cystatin C的测定,收费标准为50元/例。相关信息:胱抑素C
 
                               临床医学研究所 杨光

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