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核糖体启示录

日期:2014-09-26 00:00:00

 核糖体是将特定遗传密码翻译为蛋白质的重要细胞机器。核糖体有三种类型:原核生物(比如细菌)的70S核糖体,真核生物(包括真菌、植物和动物)细胞质的80S核糖体,以及真核生物线粒体的55S核糖体。

来自斯特拉斯堡大学 Garreau de Loubresse 和他的同事们在近期出版的《自然》(Nature)杂志上,报告了酿酒酵母80S核糖体的16个晶体结构,这些结构揭示了不同化合物与核糖体的结合模式。这项研究向人们展示了,抑制或调节翻译功能的化合物是如何发挥效果的。

由许多部件组成的核糖体就像一个精密的钟表,这些部件对于核糖体的正常功能缺一不可。目前临床上使用相关治疗药物主要靶标两个关键的区域,大亚基的肽酰转移酶核心和小亚基的解码核心。研究人员发现,化合物的结合位点都在这两个核心区域中间或者边缘。

成像化合物与其靶标互作时的三维结构,对于理解化合物的作用机制至关重要,有助于提高其治疗价值。在过去十年里,70S核糖体一直是研究这种互作的理想平台。现在这项研究为人们直接展示了,真核80S核糖体与化合物之间的互动。这一成果有助于人们设计安全有效的药物,对多种疾病进行治疗,比如囊性纤维化、肿瘤转移和重型血友病。

研究表明,抑制肿瘤增殖的戊二酰亚胺类化合物(cycloheximide and lactimidomycin),能抑制80S核糖体的蛋白合成,但对70S核糖体没有作用。晶体结构显示,这些化合物结合在肽酰转移酶核心的出口处。在原核生物70S核糖体中,戊二酰亚胺类化合物的结合位置被堵住。

这项研究的生化数据还揭示了上述化合物的不同作用机制。Cycloheximide在蛋白翻译的任何时候都能结合核糖体,阻止核糖体底物离开肽酰转移酶核心。Lactimidomycin的结合速率远低于核糖体底物,在蛋白翻译时无法进入核糖体,不过可以在翻译开始前结合和阻断这一过程。研究人员认为,这两种化合物的不同作用机制,是由它们的大小决定的。

随着冷冻电镜等技术的发展,大家对核糖体等细胞机器的理解无疑将迎来巨大的突破。理解各种化合物对80s核糖体的具体影响,有助于人们更好的调节它的活性。

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