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UvrD解旋酶反向拉动RNA聚合酶, 修复DNA

日期:2014-11-05 00:00:00

纽约大学医学院的研究人员揭示,rna聚合酶负责在基因组中搜寻DNA损伤,并招募盟友对其进行修复。这一机制能够有效减少突变,帮助人体控制癌症和其他疾病。人们一直知道,RNA聚合酶能够在双链DNA上滑动,根据DNA 模板合成RNA分子。这样的RNA链包含蛋白合成所需的所有信息。当RNA聚合酶遭遇DNA损伤时会停下脚步,这时由于酶占据了损伤位点,其他修复蛋白很难接近。

 

研究人员发现,UvrD解旋酶可以起到引擎的作用,反向拉动RNA聚合酶,暴露出DNA的损伤位点以便进行修复。这一发现为生物界(丛细菌到人)广泛采用的修复机制提供了重要启示,Dr. Nudler说。“DNA修复能够减少突变,从而延缓衰老、抑制癌症和许多其他病理学过程,”他说。

 

尽管研究是在大肠杆菌中进行的,针对的也是特定类型的DNA修复,但Dr. Nudler认为有证据表明,其他细胞修复通路也可能通过同样的机制来识别和解决DNA损伤。DNA修复机制失灵可能导致许多严重的后果,例如,编码人类版UvrD(XPB蛋白)的基因出现遗传缺陷,会引起多种严重的疾病。

 

举例来说,紫外线引起的损伤无法得到修复,与着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)有关。任何日光照射都会严重损害患者的皮肤和眼睛,大大提高患皮肤癌的风险。DNA修复不当还可能导致Cockayne综合症,患儿往往身材矮小,而且会过早老化。另外,毛发硫营养不良(trichothiodystrophy)也与DNA修复机制有关,这种疾病的患者毛发焦枯,发育迟缓而且反复受到感染。

 

研究人员通过一系列生化和遗传学实验,将UvrDRNA聚合酶直接联系起来,发现UvrD的活性是DNA修复所必需的。研究显示,UvrD还依赖另一个因子NusANusA可以帮助UvrDRNA聚合酶拉回来。这两种蛋白会招募其他修复蛋白对DNA链进行修复,然后聚合酶才会继续向前移动。

 

Dr. Nudler先容到,这项研究为普遍性转录(pervasive transcription)提供了一个有力的说明。普遍性转录是分子生物学中争议最大的话题之一。“可以将其归结为以下问题:为何RNA聚合酶转录绝大部分基因组,而只有很少一部分RNA转录本被证明是有用的?这样的RNA聚合酶活性是否浪费了能量和资源?

 

“大家的研究显示,RNA聚合酶的主要作用是在基因组中寻找DNA损伤,”他说。“只有这一分子机器能够持续扫描染色体,发现DNA模板链上的任何异常碱基。” RNA聚合酶的广泛转录是值得的,因为它不仅能识别DNA损伤,还能在其他因子的帮助下让损伤得到修复。该项研究为DNA修复机制提供了新的启示,还为人们展示了能够高分辨率定位蛋白互作的新方法。研究显示,将化学交联与质谱结合起来,能够用来分析任何蛋白质的相互作用。

 

 

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