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蛋白质积聚产生细胞毒性的新机制

日期:2014-11-06 00:00:00

某些神经退行性疾病是由于体内蛋白质的错误折叠和积聚所引发的,称之为”构象病”。多聚谷氨酰胺(PolyQ)区域延伸可导致蛋白质错误折叠,并在细胞中形成不可溶的积聚物或包涵体。然而,这些积聚物或包涵体是如何使细胞失去正常功能(或产生毒性)而引起神经元功能失调尚不清楚。

 

博士研究生杨慧等以PolyQ蛋白Ataxin-3 (Atx3)为模型研究了PolyQ延伸所引起的蛋白质包涵体募集正常蛋白质的细胞效应及分子机制。他们的研究成果表明PolyQ延伸的Atx3能够特异性地将细胞中与之相互作用的蛋白质如泛素化蛋白质和P97/VCP蛋白募集到积聚沉淀物中,这种特异性的募集作用会使P97/VCP调控NEDD8修饰水平的功能受损。体外研究表明PolyQ的延伸或缩短既不会改变PolyQ周围结构域的构象,也不影响与其它蛋白质相互作用的强度。

 

因此,他们认为PolyQ延伸的直接效应是使Atx3更易积聚,使蛋白质从可溶状态变成不可溶的积聚物;在积聚过程中使细胞中与之相互作用的正常蛋白质被挟持下来,从而引起它们功能受损并导致细胞毒性,而这可能是多种神经退行性疾病的一个共同的致病原因。

 

 

 

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