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控制干细胞命运的RNA修饰

日期:2014-12-09 00:00:00

在分子生物学的中心法则中,遗传信息从DNARNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰,这些修饰可以调控基因的表达,并由此决定细胞的状态,影响细胞的分化和发育。近年来人们发现, mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。RNA同时具有信息分子和调控分子的双重身份,它不仅将DNA的遗传信息传递给蛋白,也调节着许多生物学过程。而RNA的转录后修饰,为这种多样化的功能奠定了基础。

 

N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰,出现频率大约是3-5个残基/mRNA。这种可逆的RNA甲基化修饰与人类疾病有关,研究者们已经陆续定位了哺乳动物转录组中的m6A,鉴定了这种动态修饰所需的“读”、“写”和“擦除”蛋白。不过,人们并不清楚它在哺乳动物发育过程中起到了什么具体作用。斯坦福大学、哈佛大学和加州大学的研究团队在小鼠和人类胚胎干细胞中绘制了m6A甲基化组,展示了m6A的进化保守性及其在胚胎干细胞中的功能。这项研究发表在十二月四日的Cell Stem Cell杂志上,文章的通讯编辑分别是斯坦福的Howard Y. Chang、哈佛的Cosmas C. Giallourakis以及加州大学的Yi Xing

 

研究人员发现,人类和小鼠ESCm6A甲基化组是高度保守的。数千个mRNA和长非编码RNA上存在保守的m6A修饰,包括编码核心多能性转录因子的转录本。进一步研究显示,m6A富集在特定序列模体的3’非翻译区,是不稳定转录本的标记,涉及了细胞分化过程中的转录本周转。在小鼠和人类ESC中去除或失活Mettl3(一种m6A甲基化酶),会使其目标基因上的m6A消失。在体外和体内实验中,m6A的这种变化延长了Nanog的表达,让ESC无法退出自我更新,难以进行分化。由此可见,m6A代表着转录组的灵活性,干细胞需要这种灵活性才能向不同细胞类型分化。

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