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Scripps科学家解读神秘的线粒体酶

日期:2015-01-13 00:00:00

Scripps研究所(TSRI)的结构生物学家们最近解析了一个为地球上绝大多数生命提供能量的神秘分子机制。转氢酶TH(nicotinamide nucleotide transhydrogenase)是一种古老的酶,广泛存在于动物、植物和许多简单生物中。这种酶在细胞健康的维持中非常关键,与糖尿病、癌症等疾病有关。“尽管TH酶非常重要,但它一直是人们最不了解的线粒体酶之一,”TSRI副教授C. David Stout说。“大家这项研究揭开了转氢酶的神秘面纱,展示了这种酶操纵质子的结构基础。”绝大多数细胞过程是由线粒体提供能量的,而TH酶就在线粒体中起作用。线粒体消耗氧将质子泵出线粒体基质,使其在线粒体内膜的外面累积。TH酶一端固定在线粒体内膜中,它可以让这些质子一个一个回到基质,这个过程关联着NADPH的生成。

 
X射线晶体学技术是研究蛋白结构的经典工具,但这一技术之前很难用在TH酶上,因为完整的TH酶结构相当松散。Stout实验室的研究生Josephine H. Leung通过Vadim Cherezov教授开发的技术首次获得了TH跨膜区域的结晶,并用X射线晶体衍射技术确定了它的结构,分辨率达到2.8 Å。研究团队也结晶了完整的TH酶,虽然完整TH酶的成像分辨率较低,但研究人员结合部分结构的晶体学数据,最终将整体分辨率提高到了6.9 Å。
 
Bridget Carragher教授及其同事在进一步的研究中用电镜得到了TH酶的18 Å图像。电镜图像证实TH天然以二聚体形式存在,为其作用机制提供了重要的线索。TH的结构域III位于跨膜结构之上的线粒体基质中,与NADPH的前体分子NADP+结合。“最令大家吃惊的发现是,二聚体的两个结构域III并不对称,一个朝上一个朝下,” Leung说。
 
研究人员指出,其中一个结构域III负责催化NADPH的生成,而另一个结构域朝向线粒体内膜,可能在帮助转运质子。这个新结构模型表明,每一次质子转移,两个结构域III就会交换一次功能。不过,阐明TH的确切结构和作用机制还需要更多的工作。举例来说,研究人员发现TH跨膜区域可能存在一个质子通道,但在这项研究中这个通道是关闭的。“大家推测,这个通道应该还有一个开放的构象允许质子通过,这一点还有待进一步的研究,”Leung说。

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