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去泛素化酶A20能够维持造血干细胞的稳态

日期:2015-01-28 00:00:00

造血作用是指由体内血液系统最原始的干细胞向成熟的红细胞以及淋巴细胞分化的过程。这一过程受到高度严格的调控。当没有刺激时,造血干细胞通常属于"蛰伏"状态,但当收到外界刺激,比如外伤,器官移植,感染等等,造血干细胞将快速进入增殖与分化的状态。造血干细胞产生的子代细胞大致有两个方向:自我更新或定向分化。每个细胞的命运选择都受到一系列细胞因子受体,蛋白激酶,转录因子的有序开启与关闭来调控。最近一些研究开始认识到泛素化过程对造血作用的影响。A20是一类调控去泛素化(Deubiquitination)的酶。众所周知,泛素化过程在免疫反应中具有十分重要的位置。A20也被证明具有抑制免疫反应的作用。然而A20 是否与造血过程有联系尚未得知。最近,美国哥伦比亚大学医学院遗传与发育中心的Chozha Vendan Rathinam课题组在《Journal of Experimental Medcine》发表了他的对这一问题的最新研究。

 
造血细胞缺失A20 后引起造血过程病变。首先编辑利用cre-loxP系统繁育了A20-/-小鼠与造血系细胞特异性A20-/-小鼠(A20Hem-KO)。观察发现A20Hem-KO小鼠比同型对照组小鼠体型小将近一半,而且平均寿命只有14天。进一步的研究发现这部分小鼠造血系统全部发生紊乱:胸腺发育停滞,脾脏、肝脏变大;骨髓,胸腺细胞数量大幅下降,脾脏数量大幅上升;脾脏、肝脏结构紊乱,大量淋巴细胞浸入;外周血液白细胞数量上升,红细胞与血小板数量下降。以上结果说明A20在造血系细胞内的缺失能够引起造血作用的紊乱。
 
A20的缺失影响HSC的增殖分化与稳态维持。通过对缺失突变体小鼠的造血干细胞做特征分析,发现A20的缺失导致了小鼠造血干细胞库容量的降低。另一方面,编辑将A20 缺失突变的小鼠骨髓移植到辐射去除骨髓造血干细胞的受体小鼠体内。结果显示,转移进入的这部分造血干细胞缺乏保护宿主的能力,而且这部分细胞随着时间延长相对于野生组来说数量急剧减少。之后,编辑发现A20缺失后HSC在快速增殖的同时自我更新的能力受到了抑制,最终导致了HSC库的减小,然而缺失A20并不影响细胞本身的凋亡情况。。以上事实说明HSC在缺失A20之后失去了其原有的特性与功能。
 
A20的缺失引起HSC中NF-Kb与IFN-gamma的上调。之后,编辑通过一系列生化实验证明在缺失A20后,小鼠HSC中NF-KB与IFN-gamma的表达水平上升,暗示IFN-gamma可能是A20影响HSC功能的中间分子。之后,编辑杂交获得了A20-/- IFN-gamma-/-双突变小鼠。表型观察发现:双突变小鼠的体型以及造血干细胞的表型都得到了部分恢复。以上事实说明IFN-gamma是参与A20调控HSC功能的重要信号转导分子。综上,编辑提出了A20在调控HSC稳态增殖过程的新发现。下一步的工作主要在A20是通过抑制哪一类蛋白的泛素化来调控NF-kB以及IFN-gamma的表达机制。

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