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科学家揭示组蛋白甲基转移酶GLP的激活新机制

日期:2015-02-03 00:00:00

中科院生物物理所朱冰课题组在权威杂志《Genes & Development》上发表了题为“Recognition of H3K9 methylation by GLP is required for efficient establishment of H3K9 methylation, rapid target gene repression and mouse viability”的论文,揭示了一种新的组蛋白甲基转移酶GLP的激活机制。

 
前期研究发现H3K9二甲基化是细胞周期中建立最快的组蛋白修饰,GLP和G9a是哺乳动物细胞内主要的组蛋白H3K9二甲基化酶。GLP、G9a具有Ankyrin结构域,该结构域可以结合它们的催化产物H3K9me1和H3K9me2。这一特点带来了一种有趣的可能性:GLP、G9a是否可以通过结合其催化产物,进而催化相邻核小体上的甲基化反应?这种复制-粘贴组蛋白修饰的能力如果存在,可能为组蛋白H3K9甲基化修饰的继承或建立提供机制性说明。
 
该研究发现,GLP的活性可以被相邻核小体上H3K9的单甲基化修饰激活,而G9a的活性可以被相邻核小体上H3K9的二甲基化修饰激活。并且这种激活依赖于GLP、G9a的Ankyrin结构域对 H3K9甲基化的识别。当Ankyrin结构域中参与H3K9me1/2结合的氨基酸突变之后,该激活活性不再存在。通过基因敲入,在GLP、G9a的Ankyrin结构域引入同样的氨基酸突变后,H3K9甲基化结合能力丧失的GLP突变体小鼠出现了胚胎发育迟缓、头骨骨化迟缓以及出生后致死的表型。该研究发现H3K9甲基化结合能力丧失的GLP突变体不影响稳态情况下细胞内的H3K9甲基化水平,表明该能力与H3K9甲基化的继承性无关。
 
然而,在胚胎干细胞分化过程中,如果GLP丧失了H3K9甲基化的结合能力,就导致大量的基因无法正常建立H3K9二甲基化修饰,进而导致其表达不能正确下调。这些基因包括了重要的干细胞多能性基因Oct4, Nanog和Fgf4等。这些发现揭示了一种新的组蛋白修饰建立机制:组蛋白甲基转移酶GLP结合H3K9甲基化修饰并被激活,从而在细胞分化过程中,在应该沉默的基因上迅速建立H3K9二甲基化修饰,并抑制其表达。
 

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