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中科院科学家揭示血管生成调节新机制

日期:2015-02-15 00:00:00

中国科学院生物物理所阎锡蕴课题组和吴瑛课题组以及动物所刘峰课题组共同在《Cell Research》杂志在线发表了最新研究成果。在这篇题目为 “CD146 acts as a functional receptor for netrin-1 in promoting angiogenesis and vascular development”的研究论文中,科学家们鉴定了神经引导因子netrin-1通过内皮细胞受体CD146分子促进血管生成和血管系统的发育。

 
血管生成发生在多种疾病(如肿瘤和炎症)的病理过程中,收到许多血管生成因子的调节。其中,CD146和netrin-1在这一过程中扮演着重要角色。阎锡蕴课题组此前发现,膜受体分子CD146表达在活化的内皮细胞上,能够向内皮细胞中转导激活信号,参与血管生成。然而,CD146上游的促血管生成配体尚不清楚。另一方面,神经引导因子netrin-1在血管生成过程中表现出在较低浓度下促进血管生成,而在较高浓度下抑制血管生成的双重特性。尽管已知netrin-1抑制血管生成是通过其受体UNC5B,然而netrin-1是如何促进血管生成的尚不清楚。
 
此次科学家发现netrin-1能够特异性的直接结合细胞膜上的CD146分子,其亲和力符合配体-受体相互作用的范围。更为重要的是,在细胞水平上,netrin-1促进受体CD146分子下游VEGFR2,p38,ERK信号的活化,从而激活内皮细胞。当使用CD146特异性的siRNA敲低内皮细胞内的CD146表达,或使用特异性的CD146单克隆抗体AA98阻碍netrin-1和CD146之间的相互作用时,netrin-1激活内皮细胞和促进血管生成的功能受到显着抑制。在动物水平上也得到了类似的结果。使用内皮细胞特异性敲除CD146的小鼠模型或抗体AA98时,netrin-1促进血管生成能力受到明显的抑制。
 
在斑马鱼发育模型中,敲低内源性netrin-1或CD146的表达得到极为类似的血管发育缺陷表型:其伴脊髓血管PAV无法正常形成,且节间血管ISV的长度明显减短。这些结果表明了netrin-CD146作为一对配体-受体在脊髓动物血管发育的过程中发挥重要的作用。同时,该文章也对netrin-1分子在血管生成过程中双重特性的分子机制作了进一步的探讨。该工作揭示了netrin-1促进血管生成的分子机制,解答了血管生成调节领域内一个长久以来的疑问。同时也鉴定了在血管生成过程中CD146上游的功能性配体分子。为进一步探讨netrin-CD146通路在血管生成以及及其它生理和病理环境下的功能奠定了基础。

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