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分泌型IL-37抑制先天免疫炎症反应

日期:2015-02-28 00:00:00

许多研究发现,IL-37对天然免疫系统的炎症反应具有负向调节作用。人外周单核细胞缺失了IL-37后,对LPS以及IL-1a引起的炎症反应敏感型显著增加。另外,小鼠转入外源性IL37后对各类微生物以及化学性炎性刺激的耐受性增高。目前的研究普遍认为IL-37的作用机制类似于其家族内的其它细胞因子:IL-1a,IL-18,即通过被caspase-1切割活化后进入细胞核内参与转录调控。实验结果也证实在caspase-1催化活性缺失后,IL-37入核的能力丧失,同时IL-37的炎症抑制作用发生了下降。然而,是否入核参与转录调控是IL-37的唯一负向调节作用方式还不清楚。最近,科罗拉多大学医学院的Charles Anthony Dinarello研究组发现分泌到胞外的IL-37也具有抑制炎症的作用,并对这一作用的机制尽心了研究。想过结果发表在最近一期的《PNAs》杂志上。

 
首先,编辑们检测了大肠杆菌表达的重组IL-37对LPS引起的炎症反应的影响。结果显示,重组IL-37能够有效抑制LPS引起的IL-6与IL-1a的产生,并且具有明显的剂量依赖性。编辑通过蛋白免疫印迹的手段发现IL-37能够有效抑制LPS引起的胞内蛋白激酶JNK,MAPK(p38),ERK的磷酸化。之后,编辑通过体内实验发现IL-37能够有效抑制LPS刺激引起的小鼠体重减轻,体温降低,以及IL-1a,IL-6在各大组织及外周血液中的分泌。证明了IL-37具有体内的生理作用。
 
由于之前有报道称IL-37能够与IL-18R a-chain结合,编辑通过实验再度证实了这一说法。然而不同于IL-18,IL-37与IL-18R a-chain结合后不会引起IL-18 b chain的聚集,而是启动了一个抗炎性的信号,比如募集IL-1R8。实验结果也证实IL-37的确也能与IL-1R8发生结合。之后,编辑比较了IL-1R8缺失突变小鼠与野生型小鼠BMDC对IL-37的敏感度。结果显示,野生型小鼠BMDC随着IL-37处理剂量的降低,LPS引起的炎性因子的分泌发生显著增加,然而突变体小鼠BMDC则无明显变化。同时,在IL-1R8缺失突变小鼠中BMDC受到LPS刺激产生的蛋白激酶的磷酸化不再能被IL-37抑制。以上结果证明了IL-1R8在IL-37信号传递过程中的作用。
 
之后,编辑通过流式以及RNA定量的手段发现了IL-1R8主要表达于M1型巨噬细胞,而且在受到IL-37刺激时此类细胞表面IL-1R8的表达量出现明显的上升。最后,编辑在人外周单核细胞的培养物中加入IL-37中和抗体,以阻止分泌到胞外的IL-37的活性。结果显示,在加入中和抗体之后LPS刺激能够引起更多的炎性因子的分泌。以上结果证明了分泌型IL-37也具有抑制炎症反应的能力。

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