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乳腺癌卵巢癌耐药新机制

日期:2015-03-10 00:00:00

最近发表在《genEs&Development》的一项研究中,研究人员通过调查遗传性癌症为何对强大抗癌药物产生耐药性,发现了一个重要的新通路,对于BRCA2突变型癌症化疗耐药性至关重要。在这项研究中,麻省大学医学院分子、细胞和癌症生物学副教授Sharon Cantor博士及其同事,利用一种创新性全基因组RNA筛选技术,确定为什么如此多的卵巢癌病例会对癌症药物顺铂产生耐药性。

 
Cantor博士说:“胚系BRCA1或BRCA2基因突变是最常见的原因——导致超过百分之90的遗传性乳腺癌和卵巢癌。BRCA1和BRCA2蛋白可促进DNA修复,作为其肿瘤抑制功能的一部分,所以BRCA1/2突变型癌症最初对靶定DNA的疗法(如顺铂)或抑制DNA修复途径的疗法(如PARP抑制剂)是敏感的。然而,这些疗法的潜力是有限的,会产生化疗耐药性。到目前为止,唯一已知的BRCA1 / 2突变型癌症化疗耐药机制,是恢复DNA修复,这可以通过遗传回复而发生,或者发生在53BP1损失所致的BRCA1突变细胞中。”
 
Cantor研究小组发现,BRCA2突变型细胞的化疗耐药性,也能独立于DNA修复而实现,通过一个核小体重塑因子CHD4的缺失。CHD4缺失,通过使BRCA2突变细胞能够打开一个被称为“DNA损伤耐受”的通道,而降低顺铂的毒性。有趣的是,这个开关是BRCA2突变细胞所特有的。通常,CHD4缺失类似于BRCA2缺失,对化疗敏感,但是BRCA2突变细胞中的CHD4缺失,可增强癌细胞对顺铂以及PARP抑制剂的耐药性。
 
霍华德休斯医学研究所研究员Michael R. Green博士说:“Sharon Cantor长期以来对BRCA1/2乳腺癌和卵巢癌易感基因感兴趣。缺乏BRCA1/2的卵巢癌对顺铂治疗敏感。不幸的是,经常产生耐药的机制仍有待确定。Sharon的工作揭示了一种新的、重要的顺铂耐药机制,对预后和治疗具有重要的意义。”本文还明确了化疗耐药性如何可以发生在如此众多的癌症当中;Cantor及其同事发现,在BRCA2突变型卵巢癌当中,低水平的CHD4与更短的无进展生存期、总体生存率之间存在统计学意义的相关性。
 
 

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