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新型核酸药物可以治疗扩散性乳腺癌

日期:2015-03-11 00:00:00

NfkB是一类十分重要的转录因子,它参与调节了细胞的炎症反应,免疫应答,细胞增殖、分化以及存活等许多方面。同时,研究也发现在许多种的癌症微环境中NF-kB的非正常表达能够引起炎症反应,从而促进癌症的扩散与侵染,这说明NF-kB是联系炎症反应与癌症的关键分子。目前有许多NF-kB的负向调节因子都被认为可能具有抑制肿瘤恶化的潜力。长非编码RNA(lncRNA)是一类包含大量成员的RNA家族。这一类RNA长度超过200bp,不具有翻译成蛋白质的能力,因此得名。虽然不具有传统RNA的功能,但lncRNA被发现具有许多调节转录因子活性的能力。而且许多研究证明有些lncRNA在肿瘤增殖,凋亡,扩散以及稳态维持方面具有重要的功能。最近,中山大学中山纪念医院乳腺癌研究中心的song erwei在Cell子刊《cancer cell》上发表了关于lncRNA调节NF-kB活性进而控制乳腺癌扩散的分子机制。

 
首先,编辑利用乳腺癌细胞系MDA-MB-231作为研究对象分析了在TNF-a或IL-1b刺激下转录组的变化。结果显示,在炎性因子刺激下,有23种lncRNA发生了上调,28种发生了下调。其中包括一种叫做NKILA的lncRNA。通过PCR的方式,编辑鉴定出了NKILA是一个长度为2570nt的转录本。编辑利用免疫原位杂交的手段发现NKILA主要定位于胞质中。之后,编辑通过加入NF-kB入核的抑制剂Sc-3060或JSH-23来阻断NF-kB的活性,结果显示NF-kB的失活抑制了NKILA的上调。编辑通过结合突变与染色质免疫共沉淀的手段证明了NF-kB可以作用于NKILA编码区上游的顺式调控区域。这一结果说明炎性刺激引起的NKILA上调依赖于NF-kB的活性。
 
之后,编辑通过实验发现NKILA的表达量在低扩散性的细胞系中药远高于在高扩散性的细胞系中。由于NF-kB能够正向促进肿瘤的扩散,编辑希翼了解NKILA是否与NF-kB的活性存在反馈抑制的作用。编辑通过人为抑制乳腺癌细胞中NKILA的表达水平,发现能够提高NF-kB的表达量以及入核的效率。以上实验说明NKILA是NF-KB的负向调节因子。
 
进一步,编辑通过体外的生化试验与荧光成像实验证明NKILA能够抑制Ikb在静息状态与激活状态下磷酸化与降解。而这一功能依赖于它与p65-p50-IkB的相互作用。之后,编辑通过一系列突变与生化实验找到了NKILA与IKB复合体相互作用的关键位点:两个RNA发卡结构。其中一个与NK-kB的DNA结合位点十分相近。最后,编辑通过体外与体内的功能学检测分别证明了NKILA对于促进肿瘤细胞发生凋亡以及抑制肿瘤扩散的能力,并能够显著延长患癌小鼠的存活时间。
 

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