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Sci Signal:科学家揭示肿瘤为什么会耐药

日期:2013-08-08 00:00:00

虽然癌症治疗药物如ErbB抑制剂在治疗肺癌,乳腺癌,结肠癌和其他类型癌症患者中已经表现出了极大的成功。然而,仍有其他许多患者不回应ErbB抑制剂,即患者出现了药物耐药,即使是那些肿瘤复发患者也会出现耐药现象。

近日,来自麻省理工学院的一项新的研究揭示了这个耐药现象出现的一种机制,是因为一种蛋白质AXL帮助癌细胞规避ErbB抑制剂的影响,让癌细胞不受控制地生长。

麻省理工学院Doug Lauffenburger教授说:研究结果表明,联合靶向AXL和ErbB受体的药物,可以是一个更好的方式来对付肿瘤。

耐药性是当今癌症治疗的主要挑战,人们想出了很多有针对性的治疗方式如靶向特定基因,但耐药仍然不能得到很好的解决,新的研究发表在新一期的Science Signaling杂志上。

一个上皮生长因子受体(EGFRs)蛋白质家庭ErbBs往往在癌症细胞中过度活跃,使他们的成长和分裂失控。药物易瑞沙用于治疗过度表达一种突变形式的ErbB肺癌患者,赫赛汀针对另一个在某些乳腺癌类型中存在的ErbB家族成员。

Lauffenburger表示:有很多优秀的药物靶向表皮生长因子受体本身或该家庭的其他成员,但他们的治疗一些限制。在新的研究中,Lauffenburger和他的同事们开始着手确定有助于肿瘤细胞抵抗表皮生长因子受体和其他ErbB抑制剂的因素。为了做到这一点,他们开发出一种新的计算机模型,并把它应用到一个大型的数据集--癌细胞系百科全书,其中包括约1000人癌细胞株及其对不同药物响应的相关信息。

通过分析,研究人员发现AXL受体与EGFR搭配似乎是肿瘤细胞抗表皮生长因子受体抑制剂的最明显标记。他们发现,这种模式在许多类型癌症,包括肺癌,乳腺癌和胰腺癌中存在。

以前的一些研究表明,过量表达的AXL与某些特定肿瘤抗表皮生长因子受体抑制剂有关,但这是首次系统的研究,以演示其相关性。这个“系统生物学”的做法,侧重于生物系统的复杂相互作用,对于寻找新的药物,淘汰癌症的防御机制是至关重要的。现在这是众所周知的,当集中关注于单一的信号途径,将无法得到有效的治疗。现在得结合多条分析途径,分析整个交互网络。

然后,在实验室培养的癌细胞中,研究人员发现,AXL蛋白趋于与EGFR集中表达于细胞表面,所以当表皮生长因子受体被激活时,AXL也变得活跃。那么AXL不仅进一步刺激EGFR调控的许多相同的细胞机制,同时也通过其他途径促发细胞生长和分裂。 AXL也有助于细胞能动性变得更加强,使癌症扩散到全身。

旧金山美国加州大学医学助理教授Trever Bivona说,研究首次揭示EGFR和其他蛋白质之间的复杂相互作用,可能有助于科学家开发新的癌症治疗方式。先前,高水平的AXL已发现在三阴性乳腺癌细胞中存在。新发现也许可以说明EGFR抑制剂为什么不能正常工作,即使癌细胞有高水平的EGFR。三阴性乳腺癌细胞一直科学界关注的重点,主​​要是因为它一直是一个谜,如为什么他们不响应EGFR抑制剂。

新的研究表明AXL抑制剂,单独使用或与表皮生长因子受体抑制剂结合使用,可能是一种有效的治疗三阴性乳腺癌药物。目前,少数临床试验正在测试 AXL抑制剂对不同类型的癌症的作用,Lauffenburger现正计划在开展研究AXL抑制剂结合EGFR通路抑制剂对小鼠肿瘤的影响。

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