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Nature解析癌症与非编码RNA

日期:2013-08-16 00:00:00

人类基因组可生成1万多种长链非编码RNA(lncRNA) 分子,但人们至今却只知道其中几十种转录物的功能。在发表在8月14日《自然》(Nature)杂志上的一篇新研究中,来自加州大学的杨柳青(Liuqing Yang,音译)等研究人员揭示,两种lncRNAs结合并控制了雄激素受体的功能。雄激素受体是一种可响应雄激素激活成千上万基因表达的转录因子。编辑们发现抑制这两种lncRNAs可以阻止由于雄激素受体突变导致抵抗激素疗法的前列腺癌细胞的生长。

自上世纪40年代首次证实去势(castration)可以减慢前列腺癌进程以来,人们一直都认为雄激素信号是前列腺癌生长的主要推动力。因此雄激素剥夺疗法一直是晚期前列腺癌的主要疗法,并取得了很好的反应率。然而,大多数人的癌症都会在接受这种治疗2年内产生耐受。现在人们清楚地了解了,这种抵抗是由于各种机制重组性激素受体信号所致。

大部分的lncRNAs都与染色质调控因子相关,一些已知利用了调控相关基因表达的特异染色质标记物,对特定的染色体区域进行了“标记”。研究人员已经发现了若干前列腺癌特异性的lncRNAs,并证实一些与前列腺癌不同的亚型相关。2012年,美国食品和药品管理局(FDA)批准了利用 lncRNA PCA3来检测前列腺癌。然而尽管发现了多种癌症相关lncRNAs,对于其中的大多数的功能仍然未知。

杨柳青等报告称,两种lncRNAs:PRNCR1PCGEM1在许多侵袭性前列腺癌中高水平表达,增强了雄激素受体相关转录程序,促进了癌症生长。编辑们利用ChIRP分析(近期开发的一种RNA定位方法),揭示出这些lncRNAs定位在染色体远端雄激素反应元件上,与雄激素受体共定位。在一连串惊人复杂的事件中,PRNCR1与雄激素受体的乙酰化C-末端发生了互作,招募DOT1L酶使得雄激素受体N端甲基化;这一步骤是PCGEM1随后结合雄激素受体的必要条件。然后PCGEM1与Pygo2发生了互作。

杨柳青及同事们进一步证实,PCGEM1和Pygo2促进了增强子序列和启动子序列“成环”,由此激活了雄激素受体靶基因。并且,不管是否存在雄激素,一种截短的活性雄激素受体也依赖这些lncRNAs。而抑制lncRNA可阻断雄激素依赖及非依赖性的癌细胞生长。如果在后续的研究中都能复制出这些结果,则表明lncRNAs可作为一种药物靶点,这将大大推动对抗晚期前列腺癌。

除了证实它们与前列腺癌相关,当前的研究结果还阐明了几个基础的分子机制。PRNCR1和PCGEM1强调了RNA与序列特异性DNA结合蛋白的一种新作用:改变转录因子活性。lncRNAs和转录因子之间相互联系可以编排对转录因子进行逐步的化学修饰,控制了信息从增强子连续流向靶基因激活。

这些研究结果还提供了关于lncRNAs介导增强子-启动子成环机制的认识。RNA介导招募一种对启动子相关组蛋白标记具有亲和力的蛋白质,至远端定位的增强子元件上可以稳定DNA成环,促进三维空间的沟通。这意味着不仅仅是简单的支架,lncRNAs更像是一个复杂的计算机电路板,将各种不同的分子元件连接到了一起,并指挥了系统的逻辑操作。

杨柳青和合编辑在研究中还提出了很多的问题。例如,研究者们发现了一系列明显特异的RNA-蛋白质相互作用,它们的分子细节还有待进一步地调查。并且也还不清除是否已经确定了所有参与这些互作的元件,是否其他的类固醇激素受体或转录因子也以相似的机制发挥作用。

并且,目前也还不清楚PRNCR1和PCGEM1水平控制机制。编辑们的数据表明,限定范围的PRNCR1和PCGEM1水平对于适当雄激素信号至关重要,但现在还不知道lncRNA生物合成以及这些RNAs水平增高的机制。近期的研究发现,在人类癌症中有许多的lncRNAs失调,了解这些转录物的生成和调控机制有可能在该领域研究中占据中心位置。

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