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PNAS解答10年癌症谜题

日期:2013-08-22 00:00:00

研究人员很久以前就已经知道,人类细胞中一种特异的蛋白质高水平与肿瘤生长相关,但却没有人完全了解这一机制。

现在来自加州大学戴维斯分校的研究生Kateryna Feoktistova和助理教授Christopher Fraser获得了一项突破性的发现,阐明了真核起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E,eIF4E)蛋白对促癌信使RNA分子起作用的机制。当翻译之时,这类mRNA可以触发失控性的细胞复制,导致恶性肿瘤。

发表在8月13日《美国科学院院刊》(PNAS)上的这项研究,解答了一个长达十年的科学谜题,有可能促使开发出只对生长加速细胞起作用,而并非影响所有细胞的高度特异性新型癌症治疗。

Fraser 说:“eIF4E蛋白是这一细胞信号通路中最重要的一个起始因子,细胞中大量的能量都参与调控了它的水平和利用率。突然发现这一功能将导致该领域的观念发生重大的转变;人们现在可以尝试去研究这一新活性,以及它与促生长和癌症之间的关系。”

在30%的所有主要癌症中都发现有eIF4E水平升高,该蛋白已经成为了药物研究的一个靶点。eIF4E能够结合所有mRNA的5’端帽子结构,当前正在对作用于eIF4E这一长期已知功能的药物开展临床试验。然而,该蛋白的帽结合活性并不能完全说明它与癌症之间的关系。

Feoktistova和Fraser在研究mRNA链起点的某一区域时解开了这一谜题。许多促癌mRNA的该区域远比典型mRNA要复杂得多。对于这些促癌变异体,在核糖体结合并开始将遗传密码翻译为氨基酸,构建大家的细胞蛋白之前,必须先解开mRNA起点的这一高度打结的区域(knotted region)。

通常,这一打结的区域可以阻止大多数的核糖体启动这一过程,因此促癌mRNAs无法得到有效的翻译。但当存在高水平的eIF4E时,4E结合一种复合物激活另一个蛋白4A,4A能够随后解开这个结,将遗传密码翻译为蛋白质,触发肿瘤生长。
 
麦吉尔大学的Nahum Sonenberg教授最先于1978年发现eIF4E,他表达了对于这项他所谓的“合乎逻辑的美妙”研究的热情。

Sonenberg说:“这真是一个重大的发现,它说明了许多的生物知识题。过去我在演讲的开始常常会强调mRNAs是eIF4E敏感性的,但是当人们问我‘它是如何发挥作用的?’,我总是没法回答。上个月,我提到了Chris Fraser的论文,并最终给出了说明。”

“它使我的生活变得简单多了,”他开玩笑说。

在Feoktistova纯化eIF4E大蛋白复合物的各个元件,并观察了缺失单个元件的复合物活性之后,她取得了这一突破。这是她第一次看到在这一过程中4E刺激了4A。

“缺失4E,该复合物没有活性。人们以前没有在缺失4E的情况下研究它,是因为分离出单个的蛋白质元件非常的困难,”Feoktistova说。

Fraser补充说,为了完成这一解结任务,维持4E和包含4A的复合体之间的相互作用至关重要。

“如果失去这一联系,该复合物就会停止运转。但如果有许多的4E在细胞中四处漂浮,复合物失去了一个4E,还能够轻易地找到另一个。”

现在在4E长期已知的帽结合活性之外,研究人员又补充了它的4A刺激及解结活性。

 “鉴于该蛋白在细胞生理学中的重要性,这一研究发现一旦得到证实将有可能会修改教科书,事实上近几十年来关于它的功能都没有新的研究发现,”生物科学院院长James E. K. Hildreth说。

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