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中科院揭示核糖体S6激酶1(S6K1)功能的新调控机制

日期:2013-08-28 00:00:00

中科院生物化学与细胞生物学研究所丁建平研究组在研究核糖体S6激酶1 (ribosome protein subunit 6 kinase 1,S6K1) 功能调控机制中获得新成果。文章发表在"Biochemical Journal"期刊上。

mTOR信号通路在细胞生长、增殖以及代谢调控等生物学过程中发挥重要作用,其功能异常与肿瘤、代谢疾病以及发育缺陷等密切相关。丁建平组长期从事mTOR信号通路调控的分子机制研究,取得了一系列重要成果。S6K1是 mTORC1的下游效应分子之一,通过磷酸化多种底物参与众多生理过程的调控,包括基因转录、mRNA剪接以及蛋白质合成等。S6K1的激酶活性受到自身多个位点磷酸化修饰的调控,包括疏水模体(HM)上Thr389和活化环区Thr229的磷酸化,但其分子机制并不清楚。

丁建平组博士生王建船等人解析了6个S6K1催化结构域自身及其融合HM区域与特异小分子抑制剂形成的复合物的晶体结构。结构分析表明HM通过疏水和亲水相互作用结合在N-lobe的疏水性口袋中,其中两个高度保守的氨基酸残基Gln140和 Arg121,在亲水相互作用网络中发挥重要作用,稳定了催化结构域的构象。进一步的生化和细胞生物学实验结果显示,体内S6K1上Thr389的磷酸化可在Th229未磷酸化时进行,而且Thr389的磷酸化或者模拟磷酸化的突变体能够通过氢键增强HM与N-lobe的相互作用。此外,还发现活化环区上存在一个非典型的、可能为S6K1特有的锌指结构域,为S6K1的调节机制研究提供了新思路。研究结果进一步加深了对S6K1调控机制的理解,同时还为设计和改造S6K1特异性的小分子抑制剂提供了线索。

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