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Cell新文章聚焦神秘的内源siRNA

日期:2013-09-03 00:00:00

来自加州大学旧金山分校的研究人员发现,一种独特的RNA分子在细胞核内发挥作用,可以触发线虫快速的行为改变。

新研究发现还进一步地证明了,这种RNA在控制基因活性中的重要性,其有可能在疾病中发挥了作用,是一个潜在的治疗靶点。

认识到这类RNA的重要性,美国国立卫生研究院和其他的研究机构已将资金投入到更多相关研究中,以更深入地了解这种分子在疾病中的作用和它的治疗潜力。

在发表于8月29日《细胞》(Cell)杂志上的这项新研究中,来自加州大学旧金山分校的Noelle LEtoile博士领导科学家们发现,在一种气味无法引导线虫找到食物后,线虫的神经细胞快速学会了终止追踪这一气味并最终忽视它。

研究人员推测,当许多类型的人类细胞适应周围环境改变之时,一种与RNA相关的类似生物学机制有可能驱动了它们长期的生理学改变。“大家的研究工作表明,环境相关体验有可能通过这种机制调控了基因表达,由此以一种特异且动态的方式塑造了行为,”LEtoile说。

用RNAi治疗的可能性

研究人员确定,行为改变是神经细胞内触发的一种负反馈所导致。

根据LEtoile所说,负责这种快速行为改变的特殊RNA叫做内源小干扰RNA(endo siRNA),直到现在也没有人描述过它的动态生理作用,更别提行为调控作用。迄今为止,人员已在酵母、线虫和果蝇中鉴别了endo siRNA,但却还未在人类等哺乳动物中完成相关研究工作。

Endo siRNA是研究人员已经发现的参与“RNAi”的几种小RNA分子之一。尽管发现编码蛋白质的基因遗传密码已有近40年,直到上世纪90年代人们才发现RNAi现象,现在众所周知RNAi可通过阻止基因组中的“跳跃基因”移动和破坏稳定的重要基因中的DNA,在对抗病毒感染,阻止生殖过程中遗传混乱方面发挥重要作用。科学家们越来越多地了解RNAi的范围,推动了临床上采用新的实验策略来操控基因活性。

但Endo siRNA仍然是目前了解最少的RNAi物质。

线虫神经细胞:基础生物学的一个窗口

在过去的20年里,包括Cori Bargmann博士在内的加州大学旧金山分校的研究人员一直在利用线虫作为模型,来探究行为的潜在基础。

Bargmann发现线虫利用4种神经细胞检测环境中的气味,追踪到它最喜欢的食物:美味细菌。她还发现线虫利用了数以百计的气味受体蛋白来检测特异的气味。

10年前,当时是Bargmann实验室博士后的LEtoile克隆了一个叫做odr-1的蛋白质的编码基因,它是气味识别的必要条件。

在最新的Cell研究中,研究人员探讨了线虫中一个神经细胞是如何对丁酮气味做出反应的。丁酮是一种可发出细菌位置信号的化合物。早些时候,Bargmann曾证实当在没有任何细菌的情况下给予线虫丁酮时,它们会在1小时内适应并且不再被化合物源所吸引。LEtoile说:“这种行为改变表明有记忆形成,大家想了解它的分子基础。”

LEtoile说,Endo siRNA是由基因的特殊信使RNA所构成,因此这一Endo siRNA只能特异地靶向那种基因。不同于参与RNAi的其他RNAs,Endo siRNA还可以通过进入到细胞核中阻止新信使RNA形成,而非仅仅破坏细胞质中已有的信使RNA,从而早一步发挥作用阻断基因活性。

在新研究中,研究人员发现odr-1基因特异性的Endo siRNA阻止了odr-1基因生成信使RNA。LEtoile的合编辑、威斯康星大学的Scott Kennedy博士确定了endo siRNA骑在特殊的蛋白质上,进入到细胞核中发挥作用关闭基因的机制。LEtoile实验室博士后Bi-Tzen Juang开展实验证实,一种叫做EGL-4的蛋白质在odr-1下游发挥作用,也是线虫适应无报酬丁酮信号的必要条件。

“这一机制使得一种环境刺激有可能降低任何一种基因的活性。因此在适当的情况下任何的基因都可以播下它自身失活的种子,”LEtoile说。

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