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深入探究Myc的功能机制

日期:2014-07-17 00:00:00

在正常细胞增殖过程中Myc基因表达受到严格调控,而在人类癌症中往往出现调控异常,此外,研究表明在小鼠中Myc异常表达可引发癌症,表明健康细胞和癌症中Myc调控基因表达的方式一定存在着差异。如Myc一类的转录因子通常是通过结合到靶调控DNA区域上,抑制或促进转录来调控基因的表达。多年来,人们一直认为Myc调控了与代谢和细胞生长相关的一些特异基因。然而在2012年,科学家们却发现Myc可以促进细胞中几乎所有的信使RNA转录物生成。

现在,来自意大利和德国的两个独立研究小组通过细胞系检测结合Myc结合位点作图技术,重新回归了这一观点:Myc可以调控特异的基因。来自德国维尔茨堡大学的Susanne Walz及同事们利用了可实验操控Myc表达的人类细胞系,发现Myc放大了以往推定的几个靶基因的表达。在第二篇文章中,意大利理工学院的Arianna Sabò和同事们在小鼠细胞系中采用一种类似的方法,证实Myc激活了特异的数组基因,其中一些参与了新陈代谢和核糖体组装。

有趣的是,Sabò还发现Myc表达有可能整体上调了mRNA生成。然而,这似乎是一种间接效应,有可能是由Myc调控的靶基因的特性所导致——一些蛋白参与了核苷酸合成,有可能对整个细胞的RNA和DNA合成造成了影响。

放大器模型理论对Myc能否直接抑制转录提出了质疑,因为他们发现诱导Myc并没有引起个别基因转录水平相对降低。两篇Nature新文章确定Myc直接抑制了一些基因。Walz和同事们证实,Myc直接结合到了转录因子MIZ1上,整体上抑制了MIZ1的靶基因。

Myc生物学一个有趣的方面就是,Myc正常表达可以驱动胚胎发育和组织修复,而异常调控的Myc则可促进恶性转化,将成体细胞重编程至一种“复位”的干细胞状态。放大器模型可以说明正常的细胞中所发生的事情:即Myc直接结合并放大了成千上万调控生长和增殖的基因,但却不能清楚地说明异常Myc表达驱动的细胞改变。

当前的研究证实,在癌症中异常高水平的Myc除结合启动子还入侵了一些增强子位点,导致了基因表达的非线性扩增,引起了一些mRNAs的异常表达,由此导致了全细胞水平的代谢和蛋白质失衡。这样的改变引起了氧化应激和细胞应激反应,促成了细胞死亡或肿瘤形成和发展。

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